1.碳青霉烯类耐药肠杆菌的危害
细菌耐药已成为全球公共健康领域的重大挑战，其中尤以碳青霉烯类耐药肠杆菌（CRE）引起的感染形势最为严峻[1]。2019年全国细菌耐药监测网（CARSS）数据显示，全国1429所医院临床分离的肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类抗菌药物的平均耐药率为10.9%，部分省市甚至超过20%，因此探索新的耐药性防控策略成为当务之急[2, 3]。CRE菌株所致感染具有高病死率、高耐药性、高传播性的特点[1]。研究显示，CRE所致侵袭性感染的病死率可达56.7%。CRE菌株通常还携带有对其他抗菌药物耐药的基因，对抗菌药物呈泛耐药甚至全耐药的特征，使临床的抗感染治疗面临无药可用的困境[4]。碳青霉烯类的耐药基因大多数位于可移动基因元件上，导致其很容易在不同肠杆菌科细菌以及其他革兰阴性杆菌间转移，在短时间内可导致大范围的流行[5]。
2.碳青霉烯类抗生素
碳青霉烯类抗生素（Carbapenems）发现于动物来源的链球菌中，是一类非典型超广谱的β-内酰胺类抗生素，具有抗菌谱广、抗菌活性强、对β-内酰胺酶稳定等良好的特性[6]。碳青霉烯类抗生素以碳青霉烯为母核，其分子结构与头孢菌素和青霉素类有较大的差别：其母核的第2和3位碳原子以双键连接，第4位的硫原子被碳原子取代。第一个碳青霉烯类抗生素于1976年发现，在链霉菌的发酵液中被成功提取[7]。尽管此后近80种碳青霉烯类药物被陆续发现和报道，但因其水溶液稳定性差，均不适合应用于临床治疗。随着研究的深入，成功的研发了适合于临床应用的亚胺培南，此后美罗培南、厄他培南、比阿培南等陆续被研发并应用到临床治疗。碳青霉烯类因其具有良好的抗菌活性以及稳定性，被视为治疗多重耐药菌感染的“最后一道防线”。值得注意的是，我国尚未批准碳青霉烯类抗生素应用于兽医临床。
3.碳青霉烯类耐药机制以及碳青霉烯酶的分类
碳青霉烯类抗生素的耐药机制可分为四类，其中最主要的是合成碳青霉烯酶。碳青霉烯酶是耐药菌分泌的一类酶，能够与碳青霉烯类抗生素的β-内酰胺环结合，使环裂解而失去抗菌活性[8]。
碳青霉烯酶可根据Ambler分类法分为A、B、C和D类；按照活性中心的不同又分为丝氨酸类和金属（锌离子）类，A、C、D类为丝氨酸类，B类为金属β-内酰胺类。常见的B类碳青霉烯酶又称为金属β-内酰胺酶（MBLs），包括新德里金属β-内酰胺酶（NDM）、维罗纳整合编码金属酶（VIM）和亚胺培南水解酶（IMP）等[9]。
4.新德里金属β-内酰胺酶的研究现状
NDM最初于2009年在印度新德里一位尿路感染患者尿道分泌物中分离的肺炎克雷伯菌中发现，经分析鉴定该酶为一种新型的MBL，并将其命名为NDM-1[10]。除替加环素和多黏菌素之外，该菌株能分解所有抗生素，故被称为“超级细菌”。短短几年内NDM-1在全球范围内呈爆发式的检出，且不断产生水解能力和转移能力更强大的新型突变体，其中我国畜禽动物中流行的突变体主要为NDM-5、NDM-9[11]。
blaNDM-1基因的开发阅读框包含807 bp， GC含量57%，编码产物新德里金属β-内酰胺酶由269个氨基酸组成，分子量为27.5
KDa，等电点为6.9。蛋白质的晶体结构显示，该酶由5个α-螺旋和12个β-折叠组成，活性中心有两个Zn2+结合位点，分别与His120、122、189和Asp124、Cys208、His250配位结合[12]。
NDM是一种新发现的金属β-内酰胺酶，能水解碳青霉烯、头孢菌素、青霉素在内的绝大多数抗生素，对人类健康和卫生安全构成极大威胁[13]。然而目前临床上常见的β-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸、舒巴坦等对NDM无效，无法治疗耐药菌引发的感染，因此研发新型NDM抑制剂显得尤为重要。
5.大蒜辣素药理作用研究进展
大蒜的应用历史悠久,有“药用植物黄金”的美称。大蒜辣素是药用大蒜的主要有效成分，当大蒜组织破碎时其中的蒜氨酸及蒜酶互相接触发生一系列催化裂解而产生[14]。大蒜辣素（Allicin，二烯丙基硫代亚磺酸酯）亦称蒜辣素，1944年首先由Cavallito等[15]从大蒜中分离得到，从而开启了大蒜辣素近几十年的研究。目前国际上公认的大蒜主要活性成分为大蒜辣素，欧洲及美国药典均将大蒜辣素及蒜氨酸作为大蒜的质控标准[14]。
现代医学证明大蒜辣素有多种药理作用，其中就包括抗细菌微生物[16]。其抑制机制是硫代亚磺酸酯中的氧原子发挥吸电子作用，产生一个亲电子硫中心，易与细菌合成蛋白的硫醇基团反应，从而抑制或破坏细菌基本代谢。
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